Название: «Эндотелиальная защита у выздоравливающих пациентов с инфекцией COVID-19. Влияние сулодексида на уровень биомаркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови. Пилотное проспективное рандомизированное открытое исследование»

Аббревиатура: SDXbioCOVID19

Идентификатор регистра ХЗВ: RRT_CVD 1.012

Спонсор: Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова

Главный исследователь: к.м.н. доцент кафедры общей хирургии РНИМУ им. Н.И.Пирогова Лобастов К.В.

Цель: оценить, влияет ли использование сулодексида на уровень сывороточных биомаркеров эндотелиальной дисфункции у выздоравливающих пациентов с тяжелой или критически тяжелой формой COVID-19 и хроническими сопутствующими заболеваниями.

Дизайн: пилотное открытое рандомизированное клиническое исследование со слепой оценкой основной конечной точки.

Гипотеза: применение сулодексида ассоциируется с достоверным снижением уровня сывороточного тромбомодулина, являющегося маркером эндотелиальной дисфункции, поражающей пациентов с тяжелым и критически тяжелым течением COVID-19.

Критерии включения:

• возраст старше 18 лет
• мужской или женский пол
• пациенты с задокументированным положительным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2.
• выздоравливающий пациенты с инфекцией COVID-19 (как минимум 10 дней после появления симптомов, отсутствие повышенной температуры в течение не менее 24 часов без использования жаропонижающих средств и улучшение респираторных симптомов).
• подписание информированного согласия
• степень тяжести клинических проявлений

1. Тяжелая: заболевание считается тяжелым при одном из следующих условий.

Респираторный дистресс-синдром, частота дыхательных движений ≥ 30/мин

Насыщение кислородом в комнатном воздухе ≤ 93 %.

Частичное давление кислорода в артериальной крови/Fi_O2 ≤ 300 мм рт.ст.

Или

1. Критическая: при одном из следующих условий.

Дыхательная недостаточность, требуется механическая вентиляция легких.

Развитие шока

Нарушение функционирования другого органа.

• риск осложнений > 50 % согласно калькулятору риска для здоровья
• менее 14 дней после выписки из больницы.

Критерии исключения:

• сопутствующее применение других антикоагулянтов.
• беременность.
• гиперчувствительность к сулодексиду.
• необходимость в госпитализации на момент скрининга
• почечная недостаточность, уровень КлКр < 30 мл/мин, или непрерывная заместительная почечная терапия, гемодиализ, или перитонеальный диализ.
• число тромбоцитов < 30 000/мкл
• другие состояния, связанные с повышенным риском кровотечения, по оценке исследователя
• более 30 дней с момента проявления клинических симптомов

Первичная конечная точка: уровень сывороточного тромбомодулина, оцененный на 0, 4 и 8 неделе после включения.

Вторичные конечные точки:

- маркеры эндотелиальной дисфункции, воспаления и протромботических изменений системы гемостаза, оцененные на 0 и 8 неделе

• ICAM-1
• VCAM-1
• P-селектин
• Циркулирующие эндотелиальные клетки
• Высокочувствительный C-реактивный белок
• Интерлейкин-6 (IL-6)
• Фактор фон Виллебранда (vWF)

- маркеры протромботических изменений системы гемостаза, оцененные на 0, 4 и 8 неделе:

• Д-димер
• фибриноген
• количество тромбоцитов

- клинические исходы и осложнения заболевания:

• функциональный статус пациента после COVID-19 (Post-COVID-19 Functional Status (PCFS) scale)
• шкала оценки клинического прогрессирования COVID-19 по ВОЗ
• симптоматические артериальные и венозные тромботические осложнения, повреждённые соответствующими инструментальными тестами
• большое кровотечение по критериям ISTH
• небольшое, но клинически значимое кровотечение по критериям ISTH

Рандомизация: встроенный рандомизатор «Регистра методов лечения венозных тромбоэмболических осложнений»

Интервенция:

Основная группа: стандартное лечение + сулодексид 250 ЛЕ по 1 капс 2 раза в день в течение 8 нед.

Контрольная группа: стандартное лечение

Срок наблюдения: 8 недель

Расчет объема выборки: недоступен, т.к. исследование носит пилотный характер. Планируется включение 30 пациентов по 15 участников в каждую группу.

План статистического анализа:

Различия по первичной конечной точке будут оценены с помощью t-теста для независимых выборок в случае нормального распределения или теста Мана-Уитни при распределении, отличном от нормального. Различия по вторичным конечным точкам будут оцениваться аналогичным образом в случае, когда они представлены непрерывными величинами. Для категориальных переменных будет использован точный тест Фишера. Достоверность изменения параметров в динамике будет оценена с помощью t-теста для связанных выборок (два измерения) или RANOVA (три измерения) при нормальном распределении, с помощью теста Уилкоксона (два измерения) или Фридмана (три измерения) при ненормальном распределении данных. Различия в динамике изменения показателей по группам будет оценена с помощью общей линейной модели для повторных измерений.

Первичный статистический анализ будет проводиться в популяции intention to treat. Вторичный статистический анализ будет произведен в популяции per protocol. Импутация пропущенных значений не планируется.